イントロンAとレベトールの併用療法は、ペグイントロンの登場によって、さらに進歩を遂げることになりました。
ペグイントロンは、平均分子量12kDのメトキシポリエチレングリコール（PEG） をIFNα-2b に共有結合させたものです。PEG修飾による高分子化によって、主として腎からの排泄が抑制され、持続的な体内動態を示します。そのため、イントロンAでは週3回の投与が必要でしたが、ペグイントロンの登場で週1回の投与が可能となりました。

ペグイントロンの単独投与は、IFNα-2bの単独投与より優れていることが確認され、2000年5月に欧州で承認されました。さらに、欧州では2001年3月に、ペグイントロンとレベトールの併用療法も承認されました。

日本では「ジェノタイプ1かつ高ウイルス量」の患者さんを対象に、併用療法での48週間投与の臨床試験が実施され、優先審査の取り扱いにより、2004年10月に承認されています。また、「ジェノタイプ1かつ高ウイルス量」以外の患者さんについても、24週間投与の臨床試験の結果、2005年12月に追加承認されました。

ペグイントロンとレベトールの併用療法は、「ジェノタイプ1かつ高ウイルス量」の患者さんに対して、48週間の投与で約50〜60％のウイルス陰性化率を示しました。また、「ジェノタイプ1かつ高ウイルス量」の再燃例に対しても、48週間の投与で約60％のウイルス陰性化率が認められました。「ジェノタイプ2およびジェノタイプ1かつ低ウイルス量」の患者さんでは、24週間の投与で約90％のウイルス陰性化率を示しました。